鐵死亡（Ferroptosis）是一種與傳統細胞凋亡、細胞壞死及其他已知細胞死亡信號通路明顯不同的細胞死亡信號通路。最近的研究表明鐵死亡在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)程中扮演著(zhù)重要的角色，有望發(fā)展成為一種新的癌癥治療策略。然而，如何針對腫瘤細胞實(shí)施特異性靶向鐵死亡誘導仍然是一項需迫切解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。
　　
　　近日，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)俞書(shū)宏院士團隊與重慶大學(xué)羅忠教授課題組合作，發(fā)現原位礦化組裝單分散無(wú)定形含鐵碳酸鈣納米藥物組裝體（碳酸鈣基Fe2+-阿霉素復合配合物，ACC@DOX.Fe2+-CaSi-PAMAM-FA/mPEG）能協(xié)同誘導腫瘤細胞鐵死亡和凋亡，研究成果以“Tumor microenvironment-activatable Fe-doxorubicin preloaded amorphous CaCO3 nanoformulation triggers ferroptosis in target tumor cells”為題，發(fā)表在4月29日Science Advances雜志上 (Science Advances 2020, 6(18), eaax1346）。
　　
　　基于在鈣基仿生生物材料的多年研究積累，研究人員將無(wú)定形碳酸鈣和鐵離子-阿霉素通過(guò)無(wú)機配位，一步法原位生長(cháng)出腫瘤微環(huán)境響應性負載阿霉素-亞鐵離子的無(wú)定形碳酸鈣納米制劑，構筑出生物可降解的腫瘤微環(huán)境響應性生物靶向含鐵碳酸鈣藥物組裝體（圖1），發(fā)現并證實(shí)其能協(xié)同誘導腫瘤細胞鐵死亡和化學(xué)凋亡，展現出優(yōu)越的臨床應用前景。
　　

圖1.腫瘤微環(huán)境響應性生物靶向含鐵碳酸鈣藥物組裝體的構筑及物理化學(xué)特性

　　
　　研究人員通過(guò)細胞流式、共聚焦、細胞活測定、特異性蛋白表達和DNA ladder等生物學(xué)實(shí)驗和動(dòng)物模型驗證其療效，并探索這種新型含鐵碳酸鈣-阿霉素組裝體誘導腫瘤細胞死亡的生物學(xué)效應及其分子機制。研究發(fā)現，ACC@DOX.Fe2+-CaSi-PAMAM-FA/mPEG組裝體不僅具有很好的生物安全性和可降解性，療效也得到了最大程度的提升。阿霉素是最為經(jīng)典的、廣泛應用于腫瘤臨床治療的化療藥物之一，這項研究發(fā)現該藥物與二價(jià)鐵離子的配位共傳輸能夠最大程度地增進(jìn)其療效，阿霉素不僅能嵌入DNA抑制核酸合成，還能激活腫瘤細胞線(xiàn)粒體的NOX4蛋白產(chǎn)生雙氧水，進(jìn)而與Fe2+發(fā)生相互作用而產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化物，誘導BID、AIF和EndoG等蛋白的表達，從而通過(guò)鐵死亡和損傷DNA 的組合效應而誘導腫瘤細胞死亡，展現出良好的臨床應用前景（圖2）。
　　

圖2. 含鐵碳酸鈣藥物組裝體體外誘導腫瘤細胞死亡效應及其分子作用機制

　　
　　這項研究所提出的將仿生自組裝碳酸鈣組裝體用于靶向誘導腫瘤細胞化療凋亡和鐵死亡的協(xié)同治療的策略，將具有非常重要的臨床應用意義，也為今后開(kāi)發(fā)新的腫瘤臨床治療策略和藥物制劑提供一個(gè)新途徑。
　　
　　該研究受到國家自然科學(xué)基金委創(chuàng )新研究群體、國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項目、中國科學(xué)院前沿科學(xué)重點(diǎn)研究項目、中國科學(xué)院納米科學(xué)卓越創(chuàng )新中心、合肥綜合性國家科學(xué)中心等資助。