鐵死亡（Ferroptosis）是一種與傳統細胞凋亡、細胞壞死及其他已知細胞死亡信號通路明顯不同的細胞死亡信號通路。最近的研究表明鐵死亡在腫瘤的發生和發展進程中扮演著重要的角色，有望發展成為一種新的癌癥治療策略。然而，如何針對腫瘤細胞實施特異性靶向鐵死亡誘導仍然是一項需迫切解決的關鍵科學問題。
　　
　　近日，中國科學技術大學俞書宏院士團隊與重慶大學羅忠教授課題組合作，發現原位礦化組裝單分散無定形含鐵碳酸鈣納米藥物組裝體（碳酸鈣基Fe2+-阿霉素復合配合物，ACC@DOX.Fe2+-CaSi-PAMAM-FA/mPEG）能協同誘導腫瘤細胞鐵死亡和凋亡，研究成果以“Tumor microenvironment-activatable Fe-doxorubicin preloaded amorphous CaCO3 nanoformulation triggers ferroptosis in target tumor cells”為題，發表在4月29日Science Advances雜志上 (Science Advances 2020, 6(18), eaax1346）。
　　
　　基于在鈣基仿生生物材料的多年研究積累，研究人員將無定形碳酸鈣和鐵離子-阿霉素通過無機配位，一步法原位生長出腫瘤微環境響應性負載阿霉素-亞鐵離子的無定形碳酸鈣納米制劑，構筑出生物可降解的腫瘤微環境響應性生物靶向含鐵碳酸鈣藥物組裝體（圖1），發現并證實其能協同誘導腫瘤細胞鐵死亡和化學凋亡，展現出優越的臨床應用前景。
　　

圖1.腫瘤微環境響應性生物靶向含鐵碳酸鈣藥物組裝體的構筑及物理化學特性

　　
　　研究人員通過細胞流式、共聚焦、細胞活測定、特異性蛋白表達和DNA ladder等生物學實驗和動物模型驗證其療效，并探索這種新型含鐵碳酸鈣-阿霉素組裝體誘導腫瘤細胞死亡的生物學效應及其分子機制。研究發現，ACC@DOX.Fe2+-CaSi-PAMAM-FA/mPEG組裝體不僅具有很好的生物安全性和可降解性，療效也得到了最大程度的提升。阿霉素是最為經典的、廣泛應用于腫瘤臨床治療的化療藥物之一，這項研究發現該藥物與二價鐵離子的配位共傳輸能夠最大程度地增進其療效，阿霉素不僅能嵌入DNA抑制核酸合成，還能激活腫瘤細胞線粒體的NOX4蛋白產生雙氧水，進而與Fe2+發生相互作用而產生脂質過氧化物，誘導BID、AIF和EndoG等蛋白的表達，從而通過鐵死亡和損傷DNA 的組合效應而誘導腫瘤細胞死亡，展現出良好的臨床應用前景（圖2）。
　　

圖2. 含鐵碳酸鈣藥物組裝體體外誘導腫瘤細胞死亡效應及其分子作用機制

　　
　　這項研究所提出的將仿生自組裝碳酸鈣組裝體用于靶向誘導腫瘤細胞化療凋亡和鐵死亡的協同治療的策略，將具有非常重要的臨床應用意義，也為今后開發新的腫瘤臨床治療策略和藥物制劑提供一個新途徑。
　　
　　該研究受到國家自然科學基金委創新研究群體、國家自然科學基金重點項目、中國科學院前沿科學重點研究項目、中國科學院納米科學卓越創新中心、合肥綜合性國家科學中心等資助。